الجمعة 1 مارس 2013 (MedPage Today) - زوي بيني يبلغ من العمر 42 شهرًا. انها قد لا تجعل من 13 إلى. لديها متلازمة هوتشينسون جيلفورد بروجيريا ، progeria قصيرة. انها الاعمار الاطفال بسرعة. قد يصاب الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 10 سنوات بشرايين يبلغون من العمر 60 عامًا.
يبدو أن الأطفال الذين يعانون من بروجيريا يتمتعون بصحة جيدة عند الولادة ، ويكون نموهم الإدراكي طبيعيًا ، ولكن في السنتين الأوليين من الحياة ، تصبح المظاهر الجسدية للمرض جلية - النمو الضعيف (يصل إلى 26 إلى 33 رطلاً فقط) ، تصلب الجلد ، التقلصات المفصلية ، فقدان الدهون في الجسم ، تشوهات الأسنان ، الثعلبة ، خلل التنسج العظمي ، وتصلب الشرايين. يموت جميع الأطفال المتأثرين في نهاية المطاف من ميتشيغن أو السكتة الدماغية.
لا توجد علاجات معروفة. لكن النتائج التي تم الإبلاغ عنها مؤخراً عن تجربة علاجية من المرحلة الثانية تشير إلى أنه من الممكن تخفيف بعض آثار هذا المرض النادر ، الذي يؤدي إلى الوفاة عند متوسط عمر 13 عامًا. لكن التأثير السريري النهائي للعقار ما زال غير واضح.
تضمنت التجربة lonafarnib ، وهو مثبِّط farnesyltransferase بحثي (FTI) يستهدف المسار المؤدي إلى تراكم بروتين متحور يُسمى progerin في خلايا المرضى الذين يعانون من بروجيريا. أدت سنتان من العلاج إلى تغييرات مفيدة في الوزن ، بنية العظام ، السمع ، وتصلب الشرايين. تحسن كل الأطفال الخمسة والعشرين الذين أكملوا التجربة في واحد على الأقل من تلك المناطق.
ومع ذلك ، لم تتحسن العديد من التدابير ، وما زال من المتوقع معرفة ما إذا كانت التغييرات ستؤدي إلى البقاء على قيد الحياة لفترة طويلة ، والتي لا يمكن تقييمها في مثل هذه الحالات. فترة قصيرة ، وفقا ليزلي جوردون ، دكتوراه في الطب ، ميلا في الساعة ، من مستشفى بوسطن للأطفال ومدرسة هارفارد الطبية ، المؤلف الرئيسي للتقرير الذي نشر في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في سبتمبر .
"لذا لا يزال لدينا عملنا منقطعاً بالنسبة لنا" ، قالت في مقابلة مع MedPage Today .
ولكن ، الشيء المدهش هو أننا نجد شيئًا يجعل لم نكن نعلم أبداً أنه بإمكاننا القيام بذلك ، لكنه علاج ، وهو ليس علاجًا ، ونحن بحاجة إلى مواصلة البحث عن المزيد من العلاجات حتى نجد علاجًا. "
ما هي Progeria؟
Progeria ، الذي يحدث في واحد من كل 4 إلى 8 ملايين ولادة ، يتميز بالشيخوخة السريعة بين الأطفال المصابين. يشبه المرض الشيخوخة الطبيعية في بعض الطرق - ولكن ليس كلها - كما قال جوردون ، الذي يشغل أيضًا مناصب في جامعة براون ومستشفى هاسبرو للأطفال في بروفيدنس ، ري
حتى نوفمبر الماضي ، كان هناك فقط 90 طفل معروف أن لديهم الشكل الكلاسيكي لبروجيريا ، على الرغم من أنه يقدر أن ما بين 200 إلى 250 طفلًا حول العالم يعانون من المرض في أي وقت ، وفقًا لمؤسسة أبحاث Progeria (PRF). أسست جوردون مؤسسة PRF في عام 1 مع زوجها سكوت بيرنز ، العضو المنتدب ، الطبيب النفسي ، وعامل طب الطوارئ للأطفال وعضو هيئة التدريس في جامعة براون ، بعد تشخيص إصابة ابنهما ، سام ، بالمرض.
أظهرت زوي بيني أول علامات المرض - - صلابة في بطنها - عندما كان عمرها 5 أسابيع فقط. لم يفكر أطباء الأطفال ووالدي زوي - لورا وإيان بيني - في الكثير منها ، ولكن بعد 3 أسابيع ، هبطت زوي في غرفة الطوارئ في مستشفى نيويورك بريسبيتريان بسبب التورم في ساقيها. طبيب الأطفال يشتبه في الفشل الكلوي أو الكبد.
عاد الاختبارات الأولية سلبية لمشكلة حادة ، وخلال شهرين إلى 3 أشهر خضع زوي العديد من الاختبارات من قبل مجموعة من المتخصصين. عندما كان زوي يبلغ من العمر 5 أشهر ، تلقت لورا مكالمة من عالم الوراثة ، الذي قدم تشخيصًا ومعلومات حول متوسط العمر المتوقع. كانت غارقة في الأخبار.
"أنا لا أعرف. أعتقد أنني صرخت في [عالم الوراثة] كثيرًا" ، قالت لـ MedPage اليوم . "لقد شعرت بالسوء بعد ذلك ، لكن من الواضح أننا وضعنا."
تم تشخيص Zoey's التشخيص النهائي بواسطة اكتشاف تم إجراؤه قبل عقد من الزمن. في عام 2003 ، قام باحثون من اتحاد الوراثة التابع لـ PRF ، بما في ذلك غوردون وكبير المؤلفين فرانسيس كولينز ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، الآن مدير NIH ، ذكرت في الطبيعة أنها قد حددت السبب الكامن وراء progeria - طفرة نقطة دي نوفو في جين Lamin A ( LMNA ) والذي يشفر بروتينين ، prelamin A و lamin C.
في الظروف العادية ، يتم معالجة prelamin A إلى lamin A الناضج ، وهو بروتين هيكلي نووي. في المرضى الذين يعانون من بروجيريا ، ومع ذلك ، لا يتم إزالة مجموعة دهنية farnesyl المشقوقة عادة خلال تلك العملية ، مما يؤدي إلى progerin ، وهو شكل farnesylated متحولة من prelamin A التي تسبب العديد من العلامات الجسدية للمرض.
لا يوجد حاليا أي موافقة لعلاج مرضى البروجيريا ، لكن المرضى - بما في ذلك زوي ، الذي يزن 16 رطلًا فقط - يتلقون طلقات هرمون النمو البشري اليومية. تزود زوي أيضا العلاج الطبيعي مرتين في الأسبوع للمساعدة في شد الجلد والمفاصل ، وفقا لورا بيني ، التي بدأت عائلتها فريق زوي ، فرع نيو جيرسي لجمع التبرعات من PRF ، بعد وقت قصير من تعلم التشخيص. جدي زوي ، جون ماروزي ، يجلس على مجلس إدارة المؤسسة.
لقد سمح اكتشاف الطفرة التي تسبب المرض بإجراء أبحاث حول العلاجات المحتملة للمضي قدمًا. تعد تجربة lonafarnib إحدى وسائل البحث هذه.
مقاربة FTI
تم تطوير FTIs مثل lonafarnib لعلاج السرطانات التي تسببها طفرات في Ras ، واحدة من مئات البروتينات التي تحتوي على مجموعة دهنية farnesyl. يعتقد الباحثون في Progeria أن الأدوية قد تساعد الأطفال المصابين بالمرض إذا استطاعوا تقليل مستويات بروجرين.
اختبار ما قبل السريرية في مستنبتات الخلايا والفئران يدعم هذا المفهوم ، حيث أدى علاج FTI إلى تحسين عيوب القلب والأوعية الدموية ، وتمعدن العظام ، والوزن ، وحتى تمديد البقاء على قيد الحياة في الحيوانات.
وضعت هذه النتائج المبشرة الأساس للمحاكمة التي يقودها PRF التي أجراها غوردون وزملاؤه في مستشفى بوسطن للأطفال. اشتملت التجربة على 26 طفلاً من خلال الشكل التقليدي لبروجيريا. توفي طفل واحد بعد 5 أشهر من التجربة من سكتة دماغية ؛ وكانت النتائج النهائية متاحة لـ 25 طفلاً ، يمثلون ثلاثة أرباع الحالات المعروفة (و 13٪ من إجمالي الحالات العالمية المقدرة) في بداية الدراسة.
تلقى جميع الأطفال lonafarnib شفوياً مرتين يوميًا لمدة لا تقل عن 2 سنوات. لم تكن هناك مجموعة تحكم ، وتمت مقارنة نتائج علاج كل طفل مع تدابير ما قبل المحاكمة.
وكانت النتيجة الأولية تغييرا في معدل زيادة الوزن. كان لدى تسعة من الأطفال زيادة أكبر من 50٪ في المعدل السنوي للوزن الزائد ، الذي يُعزى إلى زيادة كتلة العضلات والعظام. ستة أخرى لديها على الأقل انخفاض بنسبة 50 ٪ في معدل زيادة الوزن ، وظلت 10 مستقرة. ومع ذلك ، استمر جميع المرضى في الحصول على معدل زيادة أقل من المعدل الطبيعي للوزن.
بعض النتائج الثانوية - بما في ذلك السمع الحسي العصبي ، والصلابة الهيكلية ، وكثافة الشريان السباتي للشريان ، وتصلب الشرايين - تم تحسينها أيضًا. لاحظ <>ورد> أنه في خط الأساس ، كانت سرعة موجة النبض المتوسطة (مقياس لتصلب الشرايين) بين الأطفال مماثلة لتلك التي شوهدت في الأفراد في الستينيات من عمرهم. وبحلول نهاية التجربة ، كان الوسيط أقرب إلى ذلك الذي شوهد في الأفراد في الأربعينيات من عمرهم.
ولكن العديد من المتغيرات الهامة - نتائج الموجات فوق الصوتية للقلب والسبات السباتي ، والتقلصات المشتركة ، وتشوهات الأسنان ، وانخفاض مستويات الأنسجة الدهنية ، ومعدل لم تتغير مقاومة الأنسولين ، ونمو الشعر.
أقر غوردون بأن هناك حاجة للمتابعة على المدى الأطول لمعرفة ما إذا كان علاج لونافارنيب له أي تأثير على البقاء على قيد الحياة.
على الأقل ، مجموعة واحدة من الباحثين لا أعتقد أن نهج مبادرة المسار السريع من المرجح أن يؤدي إلى فائدة سريرية كبيرة لمرضى البروجيريا.
"إن الأمر العام الذي نتبعه هو أننا لسنا مقتنعين بأن هذه الأدوية ستكون خطوة كبيرة للأمام" ، وفقًا إلى ستيفن يونج ، دكتوراه في الطب ، من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، الذي شارك في بعض الأعمال قبل السريرية مع FTIs وشارك في تأليف ورقة حول هذا الموضوع في
علوم الطب الانتقالي . واحدة من المشاكل في استخدام FTIs هي أنها تؤثر على مئات من البروتينات المختلفة في الجسم التي لديها مجموعة دهنية من مادة farnesyl المضافة بواسطة farnesyltransferase ، وليس فقط prelamin A ، يونغ قال
MedPage اليوم . من غير الواضح ما هي الآثار التي قد ينطوي عليها نقص التحديد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن FTI ليست فعالة جدا في تثبيط ارتباط مجموعة farnesyl ، مضيفا أنه على الرغم من وجود آثار ذات دلالة إحصائية ينظر إليها في دراسات الماوس ، فإن الحيوانات عاش فقط بضعة أشهر لفترة أطول ولا يزال مات من هذا المرض.
"هذا ليس مشجعا للغاية" ، وقال يونغ. "لقد عملت هذه الأدوية ، لكنها لم تعمل بشكل جيد."
لاحظ هو وزملاؤه في ورقتهم أنه بسبب عدم وجود تصميم مزدوج التعمية أو مجموعة مراقبة ، فإن التجربة التي أجرتها مجموعة غوردون لم تكن قادرة على القيام بذلك بشكل واضح. أثبتت أن lonafarnib كان له فائدة كبيرة.
"من الواضح أن هناك حاجة إلى طرق جديدة" ، وقال يونغ.
احتمالات العلاج الأخرى
بدعم من PRF ، غوردون وزملائها تجري تجربة أخرى - وهذا واحد في 45 طفلاً - يختبر مزيجًا من lonafarnib و pravastatin و zoledronic acid (Zometa، Reclast). كما يتداخل العقاران الإضافيان مع المسار الذي يؤدي إلى إنشاء بروجرين.
لا تجري حاليًا إجراء تجارب إضافية ممولة من PRF ، لكن مجموعة من الباحثين الفرنسيين يقيّمون توليفة حمض البرافاستاتين وزولدرونيك - ولكن ليس FTI - في تجربة صغيرة.
في هذه الأثناء ، كانت لورا بيني تنتظر فرصة الحصول على Zoey في تجربة سريرية. وقال جوردون إن مؤسسة PRF تستكشف إمكانيات مختلفة لجلب المزيد من الأطفال إلى برنامج التجارب السريرية ، بما في ذلك فتح المزيد من الفتحات في التجربة المستمرة التي تضم 45 مريضًا ، والتي أغلقت عملية التسجيل.
هناك إمكانيات علاجية أخرى لا تزال موجودة في المرحلة قبل السريرية أيضًا.
في دراسة في المختبر نشرت في
الطب الترتيبي للعلوم في يونيو 2011 اقترح أن الرابامايسين - المسمى أيضا sirolimus (Rapamune) - قد يكون قادرا على الحد من مستويات progerin. وقال جوردون إن PRF تدرس إمكانية المضي قدمًا في اختبار هذا الاحتمال. بالإضافة إلى ذلك ، أوضحت دراسة للفأر نشرت في
استقلاب الخلية في ديسمبر / كانون الأول أن ريسفيراترول - مركب النبيذ الأحمر قيد التحقيق من أجل مضيف من الشروط - قد يكون لها فائدة. يبقى العلاج الجيني أمرًا ممكنًا ، لكن ربما ليس في المستقبل القريب ، قال جوردون.
"كل هذه الأشياء بحاجة إلى استكشافها قبل ذلك وجلبها إلى نقطة يمكننا فيها سأل عما إذا كان الأطفال قد يستفيدون أم لا.
بالنسبة لبنك يونغ ، فإن أكثر النهج الواعد يكمن في تحويل إنتاج برليامين إيه إلى البروتين الآخر المشفر بواسطة جين لامين أ. وقد اقترح لأول مرة ، والتي يتم استكشافها من قبل مجموعات مختلفة ، من قبل أحد زملائه في جامعة كاليفورنيا ، لورين فونغ ، دكتوراه.
"الفكرة هي تطوير استراتيجيات للحد من إنتاج هذا البروتين السام بدلا من استراتيجيات لتغيير تعديل الدهون من البروتين "، وقال يونغ "هناك دليل جيني على أنه إذا قمت فقط بتخفيض كمية هذه البروتينات بنسبة أقل من 50٪ ، يمكنك القضاء على المرض تمامًا في الفئران". "وهذا هو ملاحظة متفائلة."
احتمال وجود علاج
وقال يونغ أيضا أنه يعتقد أن الشفاء يمكن الشفاء من خلال أساليب أخرى غير استخدام FTIs.
لم يتكهن عن مدى قرب العلاج ولكن ، قال: "يمكنني أن أتخيل أنه يمكن أن تكون هناك تجارب لمناهج جديدة في غضون 2 إلى 3 سنوات."
كما قال جوردون أنها تعتقد أنه من الممكن علاج بروجيريا ، وهو هدف يمكن تحقيقه في نهاية المطاف إذا كان الجهد
"نحن نعرف ما هو هدفنا. نحن نعرف ما يجب أن نصل إليه الآن ، ولم نكن نعرف ذلك قبل أن نكتشف الطفرات الجينية. ونعلم أن بعض الضرر قابل للانعكاس بالفعل وأن وقال جوردون الذي يبلغ ابنه الآن 16 عاما
أنا متفائل جدا أنه إذا استمررنا في العمل بجد بشكل لا يصدق ووجدنا أفضل العقول في العالم للتفكير في بروجيريا والحصول على المساعدة من وقالت: "شركات الأدوية وكل الأشخاص الذين يريدون مساعدة هؤلاء الأطفال ، يمكننا حقاً أن نصل إلى علاج."ساهم فريق زوي ، منظمة جمع التبرعات التي تديرها عائلة لورا بيني ، في تحقيق هذه القضية في السنوات القليلة الماضية ، حيث جمعت أكثر من مليون دولار من أجل PRF من خلال جولات الجولف ، والمشي / الركض ، والدوران ، وغيرها من الأحداث. وبينما تنتظر زوي الدخول إلى التجربة السريرية التالية وإمكانية العلاج ، فإنها تحافظ على الحياة كما هو الحال مع أي طالب آخر في مرحلة ما قبل المدرسة.
"إنها ذكية جدًا وسعيدة ومسلية ومتحركة ، وتحارب معي وكل شيء قال بيني ، وهو يريد أن يتأكد من أننا ندرك أن الأطفال الذين لديهم بروجيريا هم "أطفال سعداء وطبيعيون."
المصدر: Progeria: أمل للأطفال الذين تكون أجسادهم سريعة جدًا؟
